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张薇教授:中枢dlbcl的诊疗优化与中枢复发预防

2020-07-15  来源: bet5365亚洲版   点击 2724

弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)对错霍奇金淋巴瘤(nhl)中最多见的病理类型。原发性中枢神经系统淋巴瘤(pcnsl)是一种稀有的结外侵袭性nhl,超过90%的安排类型为dlbcl。未经医治的pcnsl患者一般接受根据甲氨蝶呤的大剂量医治,但有许多患者的疾病会复发,还有一些难治性患者对药物医治没有反应。关于复发性或难治性pcnsl患者,没有树立规范的医治方法。

中枢神经系统(cns)复发是dlbcl最严峻的并发症之一,中位生计不到1年。关于cns复发高危险的dlbcl的患者,防备比医治更重要 。但怎么尽早识别cns劳累以及防备计划的挑选仍是现在没有处理的问题。

2020年是原研利妥昔单抗我国上市20周年,也是我国淋巴瘤蓬勃发展的20年,值此之际,医脉通特别邀请20位临床专家,解读淋巴瘤医治现在热门的20个问题。本期邀请到北京协和医院张薇教授,结合自身医治经验,就psncl的确诊、医治、作用评价及dlbcl的中枢防备的最新发展进行共享,以供广阔医生交流学习!

张薇

主任医师,硕士研讨生导师

我国晚年淋巴瘤学会青年委员

我国抗癌协会血液肿瘤专业委员

我国免疫学会血液免疫分会委员

我国抗淋巴瘤联盟常委

北京医学奖赏基金会血液疾病专家委员会秘书

1. pcnsl虽然在淋巴瘤中占比不高,可是预后较差,一直是淋巴瘤医治的难点,那么关于pcnsl的确诊,现在有怎样最新的检测手法?另外,关于pcnsl的基线评价和预后评价,又有怎样的发展?

众所周知,pcnsl是指原发脑、眼、脑膜、脊髓的nhl,在nhl的占比不高,只要结外淋巴瘤的4%-6%。并且pcnsl发病年龄相对较高,在60-65岁左右,因为pcnsl有生物学一致性的特色,所以90%以上都是dlbcl。

现在安排病理和脑脊液(csf)细胞学病理确诊是确诊pcnsl的金规范,一起csf检测中的白介素10(il-10)、cxcl13等生物标记也逐步被认可,协和医院的一项研讨中也发现,il-10对pcnsl的灵敏性和特异性都十分强,假如il-10/il-6>0.72,对pcnsl的灵敏性能够达95.5%,特异性达100%,另外cxcl13对pcnsl也有类似的灵敏性和特异性,也相对合适作为pcnsl确诊的可靠参数。

pcnsl的基线评价手法许多,但主要仍是通过印象和病理去评价中枢病灶,印象学评价的金规范依然是磁共振成像(mri),一起也能够通过其他的一系列查看如胸腹盆ct、骨髓查看、裂隙灯双眼查看、hiv检测、睾丸查看(男性)等来排除系统性淋巴瘤和眼部劳累。

现在常用的pcnsl的预后评价规范是比较经典的世界结外淋巴瘤工作组(ielsg)评分和纪念斯隆-凯特琳癌症中心(mskcc)评分。北欧的一项针对预后指标的研讨显现,有11%的患者因为昏倒无法进行腰椎穿刺,采集不到脑脊液,然后导致部分患者ielgs预测作用欠佳,而mskcc能够通过年龄和卡氏行为状态(kps)评分对pcnsl患者做比较好的预后评价。

2. 关于初治pcnsl的患者,能够进行手术切除吗?怎么进行优化医治,后续应当怎么稳固医治,asct和wbrt都有怎样的优势?

pcnsl患者,不主张手术切除病灶,尤其是病灶全切除手术,因为这样有或许危及患者生命。手术的目的是取得活检标本,手术自身并不能进步患者的生计率,一起手术之前不主张运用激素。现在以甲氨蝶呤(mtx)为根底的联合化疗计划仍是临床医治首选。ielgs32研讨显现,比较未联合利妥昔单抗和赛替哌的医治组,以mtx为根底的化疗联合利妥昔单抗和赛替哌医治组患者近期的有用率和生计都有显著获益,,30个月的总生计(os)从36%进步至67%,利妥昔单抗的参加或许为pcnsl患者医治带来更多获益。

关于晚年pcnsl患者,应当防止高强度化疗,假如能够运用mtx,主张减低剂量到3-3.5g/m2单药医治。因为关于pcnsl,运用mtx自身是能够获益,可是化疗尤其是高强度化疗带来的毒性,或许会导致晚年人无法耐受。

关于缓解以后的稳固医治应该用放疗仍是自体干细胞移植(asct),一直存有争议。ielgs32研讨也对pcnsl缓解后走asct和脑转移瘤的姑息性放疗(wbrt)的作用进行了比较,成果显现,两者对患者的生计获益无显著差异,但wbrt关于患者的认知水平有更多影响。一起,precis研讨显现,行asct患者的无发展生计(pfs)获益更大且对认知的影响更小。总归,asct和wbrt对患者的长时间生计无显著差别,但放疗对认知影响较大。因此,60岁以上患者稳固放疗需求谨慎。

另外,假如患者行asct,在预处理环节需求注意,以卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和美法仑(beam)为主的预处理计划生物利用率并不抱负,联合赛替哌作用会有所进步,卡莫司汀(bcnu)+吡柔比星、紫杉醇(tt)计划会更好且毒性较小。

关于pcnsl患者的保持医治,来那度胺15mg以上能够到达有用剂量,关于晚年患者,有研讨显现即便运用5-10mg低剂量保持医治,中位无发展生计(mpfs)也会有很大进步。

3. 关于一线医治后复发的pcnsl患者,我们应当怎么医治?现在有怎样的发展?

因为淋巴瘤的飞速发展,现在临床上有十分多的新药能够用于pcnsl的二线甚至是三线的医治,能够参考csco指南,在一线医治计划的根底上强化二线的医治计划。详细比如来那度胺(来那度胺15mg,血脑屏障通过率达20%)、r2计划(revri研讨显现,r2计划医治复发难治pcnsl的mpfs能够达7.8个月)和btk抑制剂(btk抑制剂医治难治复发mcd亚型pcnsl,无论患者是原发仍是继发,有用率都比较高,但单药pfs较低,能够考虑和其它药物进行联合:teddi-r研讨中,前14天单用伊布替尼94%患者肿瘤缩小,联合脂质体阿霉素、替莫唑胺、依托泊苷、地塞米松和利妥昔单抗后,终究cr率达86%)。此外car-t和pd-1抑制剂关于复发难治pcnsl也都有一定作用。

4. 什么样的dlbcl患者需求进行中枢防备,怎么判别?

cns复发是dlbcl最严峻的并发症之一,中位生计不到1年,所以中枢防备关于有高危因素的患者十分必要。一项剖析利妥昔单抗时代dlbcl中枢复发患者的多中心回忆性研讨显现,确诊时有44%的患者中枢神经系统世界预后指数(cns-ipi)评分>4分,但采纳中枢防备的患者只要27%,给予全身mtx防备仅17%,可见中枢防备还需求得到广阔临床医生更多的重视。

关于是否需求中枢防备的评价,现在仍是用cns-ipi评分进行。高危(4-6分)患者cns复发危险要远高于低中危患者,假如做脑脊液的循环肿瘤dna(ctdna)检测或者用更灵敏的检测,许多高危患者都会有病灶存在。但cns-ipi也有结外劳累部位不全,生物学特征彻底没有归入等局限性,所以临床上除了利用cns-ipi评分,也要结合一些其他的因素,比如患者结外部位(乳腺、睾丸、子宫、腿)劳累,双冲击淋巴瘤/三冲击淋巴瘤(dhl/thl)也提示cns复发高危,而这部分患者用与不必mtx防备,生计获益也会有很大差异。而关于双表达淋巴瘤(del)来说并不是所有del都是高危患者。此外,cd5+尤其是原发型患者结外劳累许多,需求高度重视cns防备。

全体而言,除了nccn指南里说到的hiv淋巴瘤、原发睾丸淋巴瘤、高级别b细胞淋巴瘤、腿型dlbcl、原发乳腺dlbcl外,鼻型、子宫劳累或cd5+的dlbcl,以及血管内大b细胞淋巴瘤都主张采纳中枢防备。

5. dlbcl中枢防备的策略以及最新有怎样的发展?

虽然利妥昔单抗只要千分之三能透过血脑屏障,但仍有多项研讨如ricover60研讨显现利妥昔单抗组的cns复发较全体人群的下降有统计学差异。20年前利妥昔单抗上市以及后来的普遍应用,使dlbcl全体cns复发的比例有所下降。

2020年nccn指南中指出,现在仍是没有十分抱负的中枢防备引荐,但能够运用4-8阶段鞘内打针mtx或静脉打针3-3.5mg/m2mtx进行防备。鞘内打针mtx源于防备白血病患者cns复发,这部分患者大部分是软脑膜受损,但因为dlbcl患者70%以上有中枢本质劳累,所以鞘内打针在许多临床研讨包含荟萃剖析中的成果大部分是阴性。

而北京协和医院前瞻性研讨显现,静脉打针mtx中枢防备3年cns复发率只要3%,可是会有比较显着的不良反应如肾脏毒性。此外,该研讨还显现能够运用强化疗计划如hypercvad(超分割的环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松)或codoxmivac-r(环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、泼尼松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、依托泊苷、阿糖胞苷、利妥昔单抗)进行中枢防备。一起北欧的一项临床研讨也显现,在开始医治时就参加了mtx对中枢防备有用,但同样也有肾毒性等不良反应 。

协和医院也进行了一项针对90多例我国患者的临床研讨,针对有高危因素的dlbcl患者在r-chop(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)6-8个阶段中运用4次1g/m2mtx进行中枢防备, 2年后中枢复发率只要1.1%,一起这部分患者的os和pfs也有显着获益。

此外,来那度胺关于中枢防备也有一定作用,有研讨剖析了r2-chop(来那度胺、利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)医治dlbcl的两项二期研讨数据(mayo和real07),根据cns-ipi评分将患者分为cns复发高、中、低危险,研讨显现即便未联合mtx,运用r2计划关于中枢防备也有显着的作用。

综上所述,关于dlbcl患者,首先要评价是否为中枢复发高危险,关于高危险患者一定要清晰是否现已有中枢劳累,假如现已劳累就依照pcnsl进行医治,假如还未劳累,首选静脉打针mtx进行防备,假如患者年龄较高,不能耐受肾毒性,能够考虑鞘内打针mtx,或者运用来那度胺或btk抑制剂进行防备。

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